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使用多功能单冲压片机预测冲头形状对压片失败的影响

发布时间:2018-10-11

来源:http://www.cho17.com

作者:lx

在开创片剂时须要理解“压片性能”并确定最佳处方(成分种类、数量)。通过测量堆密度测定粉末的“压缩性Compressibility”。Kawakita和Ludde、Heckel、和Klevan等人已通过方程分析了处方粉末的性质。这些方程中的一些常数经通用作“可压缩性”的评价指标。



一般测定片剂的拉伸断裂应力(TFS)作为压力的函数来评估“可压缩性Compactability”。“可生产性Manufacturability”牵涉压片的失败(如粘冲等)。Sugimori等提出能够从残余模具壁压力预判上限,Urabe等建议通过微量粉末样品的微粉表征能够评估通常的压片性能和故障。



运用GTP-1压片机(Gamlen TabletPress)测定压片经过中的压力、位移,在排片期间模具与片剂的摩擦力(排片力)以及单个装置中片剂的TFS。我们在以前的分析中我们建议运用TFS作为“可压缩性”和排片力作为“可生产性”的指标,由于当片剂从模具中排出时,模具壁摩擦可能是有难题的。我们用GTP-1压片机评估了“压缩性”、“可压缩性”和“可生产性”,并以TFS为x轴,在以抵抗排片力为y轴,以便对处方的“压片性能”进行目测评估。



该方式能够快速得到最佳的片剂。我们采纳氯沙坦钾作为活性成分、微晶纤维素作为赋形剂、硬脂酸镁(MgSt)作为润滑剂来分析该方式可用性。定量地证实了微晶纤维素增加“可压缩性”,MgSt和混合时间影响“压缩性”和“可生产性”。



与GTP-1相比,制造商业药品旋转式压片机拥有动态压片条件,所以我们须要确定每台设备之间的联系。Pitt等报道确定的GTP-1的“可压缩性”。他们发现运用GTP-1可用在测定在不同水平的商品级含微晶纤维素制剂压片经过中的排片力。一般压片失败受制剂中润滑剂用量和片剂的形状(即冲头的形状)影响很大。



缺少润滑剂会降低“可生产性”并导致压片失败;另一方面,太多润滑剂会降低物料的“可压缩性”而降低片剂的硬度。此外,一些冲头的形状更易导致压片失败,特别是拥有分割线、刻痕和表面拥有大曲面的冲头。当运用这些类型的冲头压片时,制剂处方须要更多的润滑剂以防止压片失败。当运用GTP-1在制造规模上预判“压片特性”时,“可压缩性”和“可生产性”须要令人满意,并且必要选择适合的形状的冲头将压片故障的可能降到最低。



我们用GTP-1压片机测定了四种不同润滑剂处方的“可压缩性”和“可生产性”并绘制成果,将其与制造规模压片的成果进行比较。还运用各类形状的冲头比较了“压片性能”。本分析目标在于用GTP-1型压片机测定“压片性质Tabletingproperties”,用在分析商业制造中的处方可用性。



▌二、材料与方式



2.1材料



粒状乳糖(DilactoseR; Freund Corporation, Japan);微晶纤维素(MCC: Ceolus PH302, Asahi KaseiChemicals, Japan);部分预胶化淀粉(Starch1500; Nippon Calorcon, Japan);硬脂酸镁(MgSt; Taihei Chemical, Japan)和氯沙坦钾(LP;Kolon, Korea)。



2.2 方式



2.2.1 样品制备



采纳直接压片的方法按照表1的处方压片,每种处方质量为450 g,3000片,每片150mg。LP、乳糖DilactoseR、MCC、部分预胶化淀粉Starch1500在塑料袋中混合并过12目筛。将筛分的粉末在混合器(CB1-5/10;10L;;PicksTechnica,Japan)中以10rpm/min混合10min。将MgSt加至混合物中,每种处方中含硬脂酸镁0、0.5、1、3 mg(表1),然后将样品B(MgSt0.5)、C(MgSt1)、D(MgSt3)再混合60min。




2.2.2 GTP-1压片机评价制剂



GTP-1压片机在压片经过中测定上冲的压力和位移、排片力(排片期间模具壁和片剂之间的摩擦力)以及压片后测定片剂的拉伸断裂应力(TFS)。将100mg粉末置于GTP-1模具中,以30mm/min速度、4.9kN压力压片(平头冲头直径6 mm)。全部制剂均压片和测量三次。计算和绘图方式在上文中有所描述。



2.2.3 用旋转压片机评估制剂



运用旋转压片机(Virgo-512,KikusuiSeisakusho,Japan)考察表1中含不同润滑剂用量的处方(A至D)。在约6.0kN和30rpm条件下持续压制约600片(每片150mg,共90 g)。运用4种不同类型的冲头:



类型1:带切线的平头冲;类型2:凹冲头(R[主凹半径]=11mm);类型3:复合凹冲头(R=9mm,r[次凹半径]=3mm);类型4:凹冲头,有切割线和刻痕标志(R=9mm)。每一冲头直径φ=7.5mm,图1。弧的半径为平片核心线(中点)产生单弧片剂的直径,短轴或长轴。其中类型2和4,凹形冲头是单半径,而类型3拥有两个半径。对每片进行目测。当发生故障时终止压片,用硬度测定仪测定片剂硬度5次。




▌三、成果与讨论



3.1 不同润滑剂含量的处方的“压片特性”



视觉评估法评估“压片属性”,在x轴上绘制TFS和在y轴上绘制“排片力”(可生产性)。该图被分为四个区域(图2),如果点在右下区域--I区绘制,则处方拥有优异的“可压缩性”和“可生产性”。相反,如果在左上区域--IV区范畴内绘制点,则片剂软,排片力大,证明“可压缩性”和“可生产性”均存在难题。



制备不同润滑剂含量的处方(表1中样品A至D),然后用GTP-1进行压片(表2)。样品A(MgSt 0)拥有良好的“可压缩性”(TFS≥2 MPa),不过“可生产性”不好(排片力≥5 Mpa),因此在III区内。样品B和C,随着MgSt用量的增加,绘制在I区,证明拥有更好的“可生产性”。样品润滑剂不足,可压性降低到III区和IV区。



样品D(MgSt 3)的“可压缩性”(TFS=1.83 MPa)降低,不过“可生产性”好(排片力=1.01MPa),并且在II区范畴内。润滑剂过多会降低“可压缩性”,从而降低片剂的硬度,这对应于绘图的II区或IV区。该方式将润滑剂用量影响“压片特性”可视化变为可能。样品B和C在I区中表达“可压缩性”和“可生产性”没难题。相比之下,样品A在III区显示出“可生产性”(粘冲和结合)的难题。样品在II区中显示潜在片剂硬度低。处方优化使得信息落在I区范畴内,将会在运用经过中实现持久的物理性能。




3.2 运用每种装置预判“压片性能”并进行比较



我们测试了3.1节中描述的方式,预判1型冲头在商用旋转压片机上的压片成果(拥有切线的平头冲,图3A),样品B(MgSt 0.5)、C (MgSt 1)和 D (MgSt 3)没有任何难题。样品A(MgSt 0)在压到130-140片之间时粘冲(图3B),影响压片(图3,表3)。该成果与3.1节III区的样品A绘制一样。样品D(MgSt 3)预判会绘制在II区,证明片剂硬度随润滑剂用量增加而降低,所以“可压缩性”变差。跟预判的相同,样品D的片剂硬度低于样品A、B、C的片剂的硬度(表4,类型1)。



3.3 在旋转压片机上对各类冲头的“压片性能”并进行评价



当运用拥有割线的平面冲头时,3.2节中的成果与3.1节中的成果一样。还测定了不同曲面的冲头、割线和刻痕标志的冲头(图1)。当运用类型3的复合型冲头时,在片剂核心位置的颗粒变形与周边不一致(图4)。这类差异证明运用复合半径的冲头可能片剂表面难以压均匀。另一方面,运用平头冲不易粘冲,所以要依据粉末的处方选择合适形状的冲头。


 


当用类型2的冲头压片时,样品B(MgSt 0.5)、样品C(MgSt 1)、样品D(MgSt 3)没有出现任何故障(表3);在压到165至175片时,样品A压的片不能从冲头表面脱落,冲头表面覆盖了粉末,该成果将样品A的图绘制在III区(图2),证明“可生产性”差。



运用类型3的冲头时,样品D(MgSt 3)没有任何故障(表3)。相反,样品A(MgSt 0)会在开始填充粉末时粘附在冲头上。样品B(MgSt 0.5)在开始压片时就覆盖在冲头表面,仅压了5至15片就出现片剂难与冲头分离。样品C(MgSt 1)开始粘附在冲头核心,压到105至115片时在片剂核心出现坑状凹痕。压片失败时的排力(在y轴上)的大小D<C<B<A。所以运用GTP-1压片机取得的成果正确预判了旋转压片机的压片成功率。



许多片剂都有切割线或压花标志。诸如类型4,拥有繁杂表面形状,一般用在商业品种的片剂制造。运用类型4的冲头压片时,压片失败(如粘冲)倾向于发生在割线和压花标志的周围。运用类型4的冲头压片时,样品C(MgSt 1)和样品D(MgSt 3)(表3)没有任何难题;相反,运用样品B(MgSt 0.5)压片时,压到95至105片时覆盖在冲头表面,并且变得难以分离。样品C(MgSt 1)不粘冲,但样品B和样品C(表3)的点都绘I区。



GTP-1正确预判了样品B和样品C压片失败可能性的增加。样品A(MgSt 0)将冲头的凹槽填满(图5),迫使压片终止。然而在粘冲之前成功压的片数(表3)与排片力大小有关,证实了样品A的点绘制在III区(图2)。测定了各类冲头在旋转压片机上压制的片剂的硬度(表4)。



因为压片经过中出现严重粘冲,所以不能运用类型3和类型4的冲头压制样品A和样品B,须要用手将硬脂酸镁涂在冲头表面上进行压制。GTP-1(表2)压片中润滑剂的含量对片剂“可压缩性”的影响与旋转压片机压片对硬度的影响一样(表4)。样品D(MgSt 3)的点绘制在II区(图2)。虽然样品D运用全部冲头压片避免了压片失败,但硬度最低。在III区绘制的样品A运用全部冲头都发生压片失败,但其硬度最高。这些差异证明,在设计处方时,有必须全面评估“可压缩性”和“可生产性”。



▌四、结论



对于全部冲头,在GTP-1压的片的性质反映了在旋转压片机上的压片成果。样品A绘制在III区(“可生产性”差),导致制造规模的压片失败(粘冲)。样品D在旋转压片机上压片,绘制在II区(“可生产性”良好)而没有出现压片故障。在II区绘制的粉末“可压缩性”最差。虽然样品B和C都在I区(理想条件)绘制,样品C表现出更好的“可生产性”。拥有繁杂形状的冲头(类型3和4),如预期所想,样品C拥有更好的“可生产性”并且在旋转压片机上出现的难题比样品B少。



该评估方式可靠地预判了在旋转压片机上压片的“可生产性”和“可压缩性”,证实了其对处方的评估能耐,来避免运用任何形状的冲头出现压片故障,且运用样品 量较少。


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